La impresión patológica (imprinting) de un determinado gene durante las etapas precoces del desarrollo embrionario resulta en la expresión de síndromes raros (baja frecuencia), como son los casos del llamado síndrome de Silver-Russell y el síndrome de Beckwith-Wiedmann.

El síndrome de Silver-Russell, es una enfermedad hereditaria, congénita de baja frecuencia (1 por cada 100.000 nacidos vivos), que Alexander Rusell describió por primera vez en el año 1953. Los síntomas principales consisten en anomalías de la cara que tienen un aspecto triangular, con un maxilar inferior pequeño, anomalías dentales, una frente amplia con ambas comisuras labiales dirigidas hacia abajo, macroglosia, más un retardo del crecimiento, que persiste a pesar del tratamiento con hormona del crecimiento y estimulantes del apetito. Lo característico de este síndrome es un mayor tamaño al nacer, macroglosia, hipertrofia de un lado de su cuerpo, o mayor desarrollo de alguna parte de él.

Posteriormente, en 1969 Hans-Rudolf Wiedemann y John Bruce Beckwith, describieron en Francia un síndrome igual a lo descrito por Silver-Russell, con mayor tamaño del niño al nacer y con parte de su organismo sobre desarrollado. Este pasó a llamarse síndrome Beckwith-Wiedemann, que al igual de lo descrito en el síndrome de Silver-Russell, tenía un mayor tamaño al nacer, con la mitad de su organismo sobre desarrollado. En ambos síndromes se observa una tendencia a desarrollar cáncer del riñón y del hígado. Pero lo más destacado es que se aleja de las reglas de la herencia mendelianas, como la fibrosis quística, la hemofilia, el Tay-Sacks o muchas otras enfermedades genéticas que los padres poseen una secuencia genética anormal y la trasmiten a sus hijos (figura 1).

Con el tiempo, en la medida que la genética se ha ido conociendo mejor, se han ido perfilando estos dos síndromes y muchos otros, los que se deberían a errores de impresión temprana, durante los primeros períodos del desarrollo embrionario. En ellos se evidencian que el DNA que viene de la madre, se expresa en forma diferente al DNA que viene del padre.

Durante los últimos años se ha ido consolidando una nueva conceptualización, más precisa a cerca de la capacidad del genoma humano para modular tempranamente la expresión de genes, ya durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. Después de décadas de anécdotas y experimentaciones, Madeleine Harrinson, endocrinóloga pediatra del Massachusetts General Hospital en Boston ha ido conceptualizando estas manifestaciones clínicas, que con similares características se han ido comunicando en la literatura médica, hasta sobrepasar los 500 casos. Al nacer el niño presentan un mayor tamaño corporal con hipertrofia relativa de un lado del cuerpo (izquierdo o derecho), o alguna parte del cuerpo más desarrollada. En algunos casos han nacido mellizos idénticos, y lo curioso es que cuando esto ha sucedido, uno de ellos es normal, no presentando ninguno de los síntomas descritos, mientras el otro presenta parte de su organismo sobre desarrollado. Ello llama la atención, ya que mellizos idénticos involucra tener la misma estructura en su DNA, y por lo tanto debieran ser ¡guales.

Estudiando estas enfermedades raras se abre un nuevo camino para entender el fenómeno de "impresión" de genes durante el desarrollo temprano del embrión, fenómeno que se aleja de las clásicas leyes de la herencia descritas por Mendel.

El origen de la impresión de genes

Muchos científicos piensan que estas impresiones tempranas se deben haber iniciado muy temprano, durante el período evolutivo de los primeros mamíferos, hace 150 millones. Para los científicos pareciera que la impresión temprana de genes reflejaría la competencia entre los intereses maternos y paternos. Mientras la madre desea que su feto no fuese demasiado grande y así ella pudiese sobrevivir, en tanto el padre desea lo opuesto: que el feto fuese fornido y robusto para que cuando crezca pueda acceder y proporcionar recursos y así extender sus genes a las nuevas generaciones.

En esencia, el impreso ("imprinting") significa que en algunos lugares del genoma humano la forma del comportamiento del DNA dependería de cómo este pasa de padre a hijo. "En estos genes impresos el DNA que usted heredaría de su padre y su madre no son ¡guales", señala Andrew Sharp, genetista de Icahn School of Medicine en New York City. "Aun cuando fuera idéntica la secuencia de bases, este se expresaría en forma cuantitativamente distinta". La impresión en uno de ellos (maternos o paternos) se diferencia tempranamente a nivel molecular. Ya sea el DNA del ovulo o del espermatozoide, se expresaría durante el desarrollo embrionario en forma cuantitativamente diferente. Algunos de los genes provenientes del óvulo o del espermatozoide tendrían moléculas metílicas agregadas a ellos. Ello ocurre mediante un proceso llamado de metilación. Estas moléculas metílicas pueden activar o silenciar genes provenientes del padre o de la madre.

En algunos casos, se activa la copia materna del gene, mientras se silencia la del padre. En otros casos puede suceder lo inverso. "En estos genes metilados, aun cuando tuvieran una secuencia de bases idénticas, la expresión de los correspondientes genes sería diferente. Ellos se sobre expresan o silencian, manteniendo la impresión durante las posteriores etapas del desarrollo embrionario (Cambios epigenéticos podrían ser permanentes).

En algunos casos, es la copia materna del gene la que se activa y la del padre se mantiene silenciosa. En otras ocasiones sucedería lo contrario. Cuando la impresión funciona incorrectamente (cosa que no se sabe cómo sucede) la diferencia se hace evidente al nacer, manifestándose en anomalías genéticas en el niño o niña. "El problema se comenzó a entender en 1991, cuando se describieron los primeros genes impresores en ratas", señala Marisa Bartolomey, una de las co-descubridoras, de la Universidad de Pennsylvania.

Cuando los genes impresores se describieron en ratas, los genetistas comenzaron a entender un puzzle de dos enfermedades genéticas en humanos (aparentemente no relacionadas), que hasta entonces no tenía explicación. Se trataba del síndrome de Prader-Willi y del síndrome de Angelman. Se sabe que ambos afectan a 1 de cada 15 recién nacidos sin tener nada en común: Los niños con síndromes de Prader-Willison, tienen una pubertad retrasada y comen en exceso, mientras que los con síndrome de Angelman, presentan un grave retardo del desarrollo, con una cabeza pequeña y a menudo con crisis de epilepsias. Sin embargo, en ambos síndromes los genetistas han encontrado que falta un trozo de DNA que parece ser igual, en el cromosoma 15. En la medida que los genetistas estudiaban estos dos síndromes, encontraron algunos hechos notables. "Cuando se detecta la falla en el cromosoma de origen paterno, se manifiesta como Prader Willi, mientras que cuando esta se detecta en la madre, se manifiesta como síndrome de Angelman", señala Karen Temple, genetista de la Universidad Southampton en Inglaterra. "Puede ser que la región cromosómica perdida contenga genes impresos y por ello habría diferentes efectos dependiendo de cómo se expresaban los genes". Pero en aquella época las herramientas genéticas disponibles eran aún rudimentarias y no era posible confirmar esta idea.

En 1993 se descubrió el primer gene impreso en humanos. Andrew Feinberg de la Universidad de Johns Hopkins en Baltimore (Maryland) estaba tratando un lactante que padecía de un síndrome de Beckwith-Wiedemann y desarrolló un tumor de Wilms, una forma de cáncer renal infantil, que comúnmente se asocia con él. La mayor parte de los pacientes con Beckwith- Wiedemann no tienen historia familiar del síndrome, pero este niño tenía un tío y la abuela con síntomas de él, lo que sugería que podía ser un caso de enfermedad hereditaria rara. La observación de características de trasmisión hereditaria a menuda provee a los genetistas de pistas para llegar a atribuir estas a un gene determinado.

Feinberg buscó una región del cromosoma 11, porque en un puñado de pacientes afectados había encontrado allí anormalidades, ya fueran como repitencias del RNA o que algunos genes estuvieran borrados. En este DNA, uno le llamó la atención; el gene IGF-2 que controla el crecimiento y que en ratas se sabía estaba alterado. ¿Estaba también alterado en humanos? Recientemente Feinberg encontró que la respuesta era "sí". Una persona saludable tiene dos copias del gene IGF-2, una de cada progenitor; la copia del padre se expresa naturalmente y una proveniente de la madre se silencia. Pero los niños con Beckwith-Wiedemann pueden recibir dos copias que se ven como los del cromosoma 11 paterno con IGF-2 y una señal extra de crecimiento (ver figura 2).


Para saber más ver:
FATEFUL IMPRINTS a mysterious method of gene control, and the rare diseases it causes, is shedding its secrets. Science 2017, vol. 355. Pag. 122-25.