Cuando a un biólogo se le pide que explique en qué consiste el cáncer, éste caracterizará el proceso como "el incansable y desordenado poder de crecimiento y división celular", que lleva en definitiva a la formación de un tumor. Pocas veces pondrá énfasis en los requerimientos energéticos y metabólicos necesarios para que la célula pueda crecer y multiplicarse.

Sólo en los últimos años y gracias a nuevos descubrimientos, se ha comenzado a evaluar el crecimiento y multiplicación celular con relación a las necesidades energéticas que ello requiere. Esta dependencia de la necesidad energética, está llevando a mirar el cáncer desde otro punto de vista, que resulta muy novedoso. Muchos piensan que sería posible dificultar el crecimiento y la división celular, poniendo obstáculos en el suministro energético. Ello esta llevando al descubrimiento de nuevos posibles fármacos para tratar la enfermedad. Al mismo tiempo, inesperadamente comienzan a encontrarse puntos de convergencia entre las drogas que se usan para el tratamiento de la diabetes o los receptores de transplante y los posibles usos en el tratamiento del cáncer. Sin embargo desde hace tiempo se sabía que las personas que padecen de diabetes u obesidad, tienen mayores riesgos de desarrollar cáncer.


La insulina, la glucosa y la división celular

Se sabe que las moléculas necesarias para la respuesta a la insulina (la hormona que controla los niveles de azúcar), también actúan en la estimulación de la división celular. Normalmente, después de una comida, se eleva el azúcar en la sangre, y ello hace que las células del páncreas secreten insulina. Esta hormona se transporta por la sangre hacia los tejidos, y en la célula se une a un receptor que está en su superficie, iniciando una serie de reacciones intracelulares que le ordenan remover el azúcar del torrente circulatorio, y a almacenarla en su interior, mediante la formación de una molécula más compleja (glicógeno).

Pero el sistema de señales de la insulina no se restringe a ordenar la remoción del azúcar sanguíneo. El organismo puede también usar el mismo para decirle a la célula que se divida. En muchos pacientes estos mecanismos pueden afectarse porque frecuentemente aparecen mutaciones que afectan a componentes de la señalización de la insulina. Con ello las células cancerosas son engañadas, comportándose como si la insulina estuviese siempre presente, lo que en definitiva las lleva a una división celular excesiva. La alta frecuencia de estas mutaciones en las células cancerosas, demuestra cuán importante es este cambio para el desarrollo del cáncer.

Todo esto calza muy bien para explicarse la forma de cómo funcionan muchos cánceres. En los organismos multicelulares la proliferación celular esta controlada por pequeñas moléculas proteicas que se liberan bajo circunstancias muy específicas, las que inducen a las poblaciones celulares a multiplicarse. Como la insulina, estas proteínas se unen a receptores celulares e inducen a las células a dividirse. Las mutaciones que afectan este sistema de señales, envían directrices distorsionadas de división celular. En las células normales estas vías de comunicación sólo se activan durante períodos breves, cuando esas proteínas inducidas por la insulina, están presentes. Pero en algunos cánceres, las mutaciones activan permanentemente el proceso, que terminan en divisiones celulares sin contrapeso.

Este modelo ha entusiasmado a muchos biólogos especialistas, ya que han ido acumulando una variedad de evidencias, relacionadas con las señales proteicas que inducen la división. Pero en su entusiasmo por conocer las proteínas intracelulares que regulan el proceso, han olvidado factores más genéricos de los cuales depende el crecimiento y la proliferación celular, como son la disponibilidad de nutrientes y los requerimientos energéticos necesarios.

Trabajos recientes de Graham Hardie y Darío Alessi de la Universidad de Dundee en Escocia, han llevado a considerar estos factores hasta ahora ignorados. Es así como sus trabajos demuestran la importancia de la disponibilidad energética para el comportamiento de las células cancerosas, y también en una forma totalmente diferente, han llegado a ligar la diabetes con el cáncer.


Necesidad de energía

Hardie había estudiado por muchos años, una proteína llamada AMPK, que era un controlador importante de los niveles de reserva de energía celular. Las reservas de energía de la célula son equivalentes moleculares de una batería de automóvil. La función del AMPK es la de vigilar si la batería está cargada o descargada, asegurándose que nunca quede sin carga.

Las células tratan de que las baterías permanezcan completamente cargadas. Pero todo el proceso de fabricar proteínas, copiar el DNA, crecer y dividirse, está constantemente drenando la batería. Para mantenerla cargada, las células están también constantemente extrayendo energía de los alimentos, como es el azúcar. Pero cuando el alimento es escaso, las reacciones de recarga, no se pueden mantener equilibradas frente al continuo requerimiento de los gastos. La batería termina por decaer. En respuesta, la proteína AMPK desconecta la reacción que descarga la batería, y conecta la que tiene que cargarla.

En términos generales, esto explica cómo las células conservan la energía en tiempo de escasez. ¿Pero que le dice a AMPK que desconecte el interruptor cuando se necesita? Las células a menudo usan una reacción química llamada "fosforilización" para que la enzima conecte o desconecte y las evidencias sugieren que esto es lo que le sucede a AMPK. La gran pregunta es ¿cuál era la identidad de la proteína que fosforila AMPK? A pesar de años de investigación, nadie la había encontrado.

Las pacientes investigaciones de Graham Hardie y Darío Alessi han llegado a individualizar esa proteína fosforilante, que se ha denominado LKB1 (New Scientist, Agosto 14 del 2004, pág. 34). Se trata de una proteína "supresora de tumores", que impide que las células se hagan cancerosas. La descripción de una enfermedad genética producida por una mutación de esta proteína LKB1, ha ayudado a conocer mejor los detalles del proceso. La mutación resulta en un raro síndrome que afecta a 1 en 120.000 personas, y que se ha llamado síndrome de "Peutz-Jeghers".

Los que padecen de él, desarrollan tumores benignos en su tracto gastrointestinal, llamados hamartomas. Pero también tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer. Es así como a la edad de 40 años, un 93% desarrolla tumores malignos. Pero esta relación de LKB1 con cáncer no sólo se da con el síndrome de Peutz-Jeghers. También se ha observado que un 30% de los cánceres del pulmón esporádico (generalmente relacionados con el cigarrillo), muestran mutaciones del LKB1, que no son genéticas.

A pesar del rol obvio del LKB1 normal de prevenir el cáncer, los detalles de los mecanismos de acción no estaban claros. Ahora los estudios de Hardie sugieren que la función del LKB1 es la de conectar el "switch" en AMPK, y lo han podido demostrar en trabajos in "vitro" en el laboratorio.


Engañando al cáncer

Las personas que padecen del síndrome Peutz-Jeghers, producen sólo la mitad de LKB1 que produce un individuo normal. Esto significa que sus células son menos eficientes para conectar el "switch" en AMPK cuando sus baterías están descargadas y por lo tanto estas son más propensas a dividirse en condiciones de baja energía, circunstancias en que las células normales responderían deteniendo la división. Es así como el LKB1 monitorea la energía, lo cual pasa a ser un hecho importante en el desarrollo del cáncer.

Esto ha sugerido una nueva forma de enfrentar al cáncer. ¿Qué pasaría si artificialmente se conectara el "switch" en AMPK y se engañara a la célula cancerosa para que pensara que está agotada y por lo tanto es incapaz de economizar la energía para crecer y dividirse? Ello no necesariamente liberaría al paciente de un tumor, pero teóricamente lo ayudaría a detenerlo en su crecimiento y expansión. Hoy ésta es una idea atractiva, ya que está disponible una droga que puede lograr esto.

Se trata del "Metformín", que se usa para tratar a pacientes con diabetes tipo 2 y que actúa al menos en parte, conectando artificialmente el switch en AMPK. Esta droga se usa desde hace años y se sabe que funciona haciendo un "by pass" a la falsa respuesta a la insulina, favoreciendo así la disminución de la glicemia. Para tratar el cáncer, ella tendría que utilizarse en combinación con otras drogas que potencien su efecto. En todo caso sus efectos colaterales no deseados, son mínimos.

Otra droga es "Rapamycin", que ha sido aislada en la Isla de Pascua, a partir de bacterias del suelo. Originalmente (en 1970) se identificó como una droga anti hongos. Fue más tarde (en el 2000), que se encontró que tenía una poderosa acción inmunosupresora con lo que se comenzó a probarse en el tratamiento de transplantes. La forma sintética actual, se está ahora utilizando en el tratamiento del cáncer con resultados muy positivos. Se piensa que su mecanismo de acción se debe a que bloquea la capacidad de la célula cancerosa de crecer en tamaño y dividirse. "Si la célula no puede crecer en tamaño, se impide la proliferación", dice Jun-Liang Guan, de la Universidad de Michigan. Para que una célula pueda dividirse, debe incrementar su masa y tamaño, para lo que requiere de un gasto energético importante.

Es así como se abre una nueva alternativa para seguir buscando drogas que sean capaces de impedir que las células cancerosas entren en el torbellino de multiplicación descontrolada.